En el año 1900 Sert recibe el encargo para decorar la catedral neoclásica de Sant Pere de Vic, que será su gran obra y cuya realización le llevará la mayor parte de su vida. Para dicho proyecto Sert concibió una decoración que, saliendo de detrás del altar mayor, se desarrollaría por toda la catedral, con una temática que podría definirse como de exaltación triunfal de la Iglesia. En 1904 exhibe en su estudio parisino unos esbozos de la decoración a un grupo de amigos, y en 1905 los lleva al taller barcelonés de Ramon Casas para que sus compañeros del Cercle Artístic de Sant Lluc (Joan y Josep Llimona, Dionís Baixeras y Antoni Gaudí), así como el obispo Torras i Bages, emitan su dictamen. Al ser favorable, Sert firma con el capítulo de Vic, en 1907, el contrato de la obra por un valor de 150.000 pesetas. Los proyectos habían sido mostrados en la catedral ausetana en 1905, en la Sala Parés de Barcelona en 1906, y en el Salon d'Autumne de 1907. Sin embargo, la ejecución de la obra se retrasa, y en 1912 expira el tiempo previsto en el contrato, aunque es prorrogado en 1915 para cinco años más. El estallido de la Primera Guerra Mundial, causa alegada por el pintor para justificar su incumplimiento, pero sobre todo la atención a compromisos más acaparadores, serán las causas del retraso.Gracias a la intervención de Francesc Cambó el término es prolongado hasta 1926, aunque unas cuantas pinturas pueden ser ya exhibidas aquel año en el Jeu de Paume de París. En abril de 1927 se inicia la instalación de las obras en los muros de la catedral, excepto el sector de la cúpula; el conjunto seguía el modelo del primer diseño, con temática relativa a la Apoteosis de la Iglesia, y refleja su etapa mediterranista de esos años. Sert sitúa en el centro del ábside a San Pedro y San Pablo, como fundadores de la Iglesia, con los evangelistas al lado; a cada lado de la nave central sitúa el Antiguo y el Nuevo Testamento, y en la contrafachada el Calvario, con el juicio, la crucifixión y el entierro de Jesús. Desgraciadamente, el incendio de julio de 1936 hace desaparecer la decoración de Sert.
Acabada la Guerra Civil, el pintor emprende de nuevo la ornamentación mural de la seo: en esta tercera decoración, Sert varía la temática anterior, abandonando la idea de una Iglesia triunfal por un concepto del cristianismo en que la Pasión de Cristo representa la pasión de la humanidad entera; ahora será el Calvario el que ocupará el puesto central del ábside, mientras que los santos y evangelistas se convertirán en testimonios de la fe cristiana. Sert representa un ciclo alegórico de la redención del hombre, desarrollado en cuatro grupos: la condena del género humano a causa del Pecado Original, la vida y condena de Jesús, los apóstoles y evangelistas como testimonios de fe y la muerte y resurrección de Cristo. En la nueva decoración, Sert pretende fundir la arquitectura del edificio con las pinturas de tal manera que parezcan bajorrelieves, creados en el momento de hacer la catedral. Quedó solemnemente inaugurada el 15 de octubre de 1945, poco antes de su muerte.
